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4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La selegilina está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo o sintomática. Se puede utilizar solo en la enfermedad temprana de Parkinson para el alivio sintomático a retrasar la necesidad de levodopa (con o sin inhibidor de la descarboxilasa). o como un complemento de la levodopa (con o sin inhibidor de la descarboxilasa). La selegilina en combinación con la terapia con levodopa máxima está especialmente indicada en pacientes que experimentan fluctuaciones en sus condiciones tales como las fluctuaciones de tipo de dosis final, on-off síntomas u otras discinesias. 4.2 Posología y forma de administración 10 mg al día, ya sea solo o como un complemento de la levodopa o levodopa inhibidor de la descarboxilasa / periférica. Cuando se añade la selegilina a un régimen de levodopa es posible reducir la dosis de levodopa en un promedio de 10 -30. La reducción de la dosis de levodopa debe ser gradual en pasos de 10 cada 3 a 4 días. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Método de administración La selegilina se puede administrar en una dosis única por la mañana o en dos dosis divididas de 5 mg, tomadas en el desayuno y el almuerzo. Eldepryl se contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (incluyendo mareos severos o hipotensión) a la selegilina oa cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Eldepryl se contraindicado en pacientes que reciben tratamiento con agonistas de la serotonina (por ejemplo, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, y rizatriptán). La selegilina también está contraindicado para su uso concomitante con petidina y otros opioides. La selegilina no debe utilizarse en pacientes que están siendo tratados con fármacos antidepresivos, incluyendo los inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la serotonina de la recaptación de noradrenalina (IRSN) (venlafaxina) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (por ejemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina . Véase la sección 4.5 interacciones). La selegilina no se debe también ser utilizado con otros medicamentos que también son inhibidores de la monoaminooxidasa, por ejemplo, linezolid. La selegilina no debe utilizarse en combinación con los simpaticomiméticos (ver sección 4.5). La selegilina no debe ser utilizado en pacientes con duodenal activa o úlcera gástrica. La selegilina no debe ser utilizado en pacientes con otros trastornos extrapiramidales no relacionados con la deficiencia de dopamina. La selegilina en combinación con levodopa está contraindicado en la enfermedad cardiovascular severa, hipertensión arterial, hipertiroidismo, feocromocitoma, glaucoma de ángulo estrecho, adenoma prostático con el aspecto de la orina residual, taquicardia, arritmias, angina de pecho grave, psicosis, demencia avanzada y tirotoxicosis. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La dosis precisa a la que la selegilina se convierte en un inhibidor no selectivo de toda la MAO no se ha determinado, pero con dosis superiores a 10 mg / día existe un riesgo teórico de la hipertensión después de la ingestión de alimentos ricos en tiramina . El tratamiento concomitante con medicamentos que inhiben la MAO-A, (o inhibidores de la MAO no selectivos) puede causar reacciones de hipotensión. Hipotensión, a veces aparece en forma repentina, se ha reportado con selegilina convencional. Se debe tener especial precaución cuando se administra selegilina a los pacientes que tienen hipertensión lábil, arritmias cardiacas, angina de pecho grave, la psicosis o antecedentes de úlcera péptica como agravamiento de estas condiciones pueden ocurrir durante el tratamiento. Aunque no se ha observado toxicidad hepática grave, se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de disfunción hepática. alteraciones transitorias o permanentes con una tendencia a que las concentraciones plasmáticas de las enzimas hepáticas se han descrito durante la terapia a largo plazo con los comprimidos convencionales de selegilina. La selegilina se debe utilizar con precaución en grave del hígado o disfunción renal. Se debe tener precaución en pacientes tratados con inhibidores de la MAO durante la anestesia general en cirugía. inhibidores de la MAO, incluyendo selegilina, pueden potenciar los efectos de depresores del SNC utilizados para la anestesia general. Se han reportado respiratoria transitoria y depresión cardiovascular, hipotensión y coma (ver sección 4.5). Algunos estudios celebrados de un mayor riesgo de mortalidad en pacientes que reciben selegilina y levodopa en comparación con los que recibieron solamente levodopa. Sin embargo, es de destacar que el sesgo metodológico múltiple se identificaron en estos estudios y que un análisis meta y estudios de cohortes grandes concluyeron que no había diferencia significativa de la mortalidad en los pacientes tratados con selegilina con los tratados con comparadores o con la asociación de selegilina / levodopa. Los estudios han relacionado el riesgo de un aumento de la respuesta hipotensora a la administración concomitante de selegilina y levodopa, en pacientes con riesgo cardiovascular. La adición de la selegilina a levodopa puede no ser beneficioso en los pacientes que experimentan fluctuaciones en respuesta que no se depende de la dosis. Se recomienda precaución en la selegilina se combine con otros medicamentos de acción central y sustancias. La ingesta concomitante de alcohol debe ser evitado. Desde selegilina potencia los efectos de levodopa, los efectos adversos de la levodopa se pueden aumentar. Cuando se añade la selegilina a la dosis máxima tolerada de la levodopa, pueden ocurrir movimientos involuntarios y agitación. La levodopa debería reducirse en aproximadamente 10 a 30 cuando se añade la selegilina para el tratamiento (ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Cuando se alcanza una dosis óptima de levodopa, los efectos adversos de la combinación son menos que los observados con levodopa por su cuenta. los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina y otros tratamientos dopaminérgicos han sido reportados como exhibiendo trastornos del control de los impulsos y compulsiones como ludopatía, aumento de libido, hipersexualidad, atracones de comida, tiendas y diferentes tipos de actividades compulsivas / repetitivas actos compulsivos (). Estos también pueden ser posibles con selegilina, pero muy pocos casos se han reportado hasta la fecha. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Asociación contraindicada (ver sección 4.3) Debido al riesgo de la hipertensión, la administración concomitante de selegilina y simpaticomiméticos está contraindicado. Petidina y otros opioides La administración concomitante de la selegilina selectivo inhibidor de la MAO-B y la petidina y otros opioides está contraindicado. La selegilina no debe administrarse con cualquier tipo de antidepresivo. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) Cuando la selegilina se usa en las dosis recomendadas, que inhibe selectivamente la MAO-B. El uso combinado de los ISRS, la fluoxetina y la Eldepryl, sólo debe utilizarse bajo la supervisión clínica. Las reacciones graves con signos y síntomas que pueden incluir sudoración, sofocos, ataxia, hipertermia, hiper / hipotensión, convulsiones, palpitación, mareos y cambios mentales que incluyen agitación, confusión y alucinaciones que progresa a delirio y coma se han reportado en algunos pacientes que recibieron una combinación de la selegilina y la fluoxetina. Experiencias similares se han reportado en pacientes que reciben selegilina y otros dos inhibidores de la recaptación de serotonina, sertralina y paroxetina. Existe un riesgo potencial de interacción con fluvoxamina y venlafaxina. Debido al riesgo de confusión, hipomanía, alucinaciones y episodios maníacos, agitación, mioclonía, hiperreflexia, incoordinación, temblores, temblores, convulsiones, ataxia, diaforesis, diarrea, fiebre, hipertensión, que puede ser parte del síndrome de la serotonina, la administración concomitante de selegilina y los ISRS o IRSN está contraindicado. El uso de Eldepryl más allá de la dosis recomendada podría dar lugar a la no selectividad y efectos adversos graves. La muerte ha sido reportado que ocurre después de la iniciación de la terapia con inhibidores no selectivos de la MAO, poco después de la discontinuación de la fluoxetina. La fluoxetina no debe utilizarse a menos de 14 días después de la interrupción de la selegilina. Dado que la fluoxetina tiene una eliminación muy larga media vida, se les debe permitir al menos 5 semanas después de suspender la fluoxetina y antes de iniciar la selegilina. La selegilina no debe iniciarse hasta 2 semanas después de interrumpir la sertralina. Para todos los otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, se recomienda un intervalo de tiempo de 1 semana entre la suspensión del inhibidor de la recaptación de la serotonina y la iniciación de la selegilina. En general, la selegilina no debe ser introducido después de un medicamento que se sabe que interactúan con la selegilina, hasta después de que hayan transcurrido 5 vidas medias de esa droga. Al menos 14 días deben transcurrir entre la interrupción de la selegilina y el inicio del tratamiento con cualquier fármaco conocido para interactuar con selegilina. Se recomienda un intervalo de tiempo de 24 horas entre la interrupción de la selegilina y la iniciación de agonistas de la serotonina. Los pacientes en tratamiento con selegilina actualmente o en las últimas 2 semanas deben recibir dopamina tras una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio, ya que esta combinación aumenta el riesgo de reacciones hipertensivas. Severa toxicidad del SNC (síndrome de la serotonina) se ha reportado en pacientes con la combinación de antidepresivos tricíclicos y selegilina. En un paciente que recibe la amitriptilina y la selegilina esto incluía hiperpirexia y la muerte, y otro paciente que está recibiendo protriptilina y selegilina experimentado temblores, agitación, inquietud y seguido por la falta de respuesta y la muerte dos semanas después se añadió la selegilina. Otras reacciones adversas reportadas ocasionalmente en pacientes que recibieron una combinación de selegilina con varios antidepresivos tricíclicos incluyen hiper / hipotensión, mareos, sudoración, temblores, convulsiones y cambios en el estado mental y del comportamiento. Por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de selegilina y antidepresivos tricíclicos. La administración concomitante de selegilina y los inhibidores MAO puede causar trastornos del sistema nervioso central y cardiovascular (ver sección 4.4). Asociaciones no recomendadas La combinación de selegilina y los anticonceptivos orales o medicamentos para la terapia de reemplazo hormonal, debe evitarse, ya que esta combinación puede aumentar la biodisponibilidad de la selegilina. La administración concomitante de fármacos anticolinérgicos y amantadina puede conducir a una mayor incidencia de efectos secundarios. En vista del alto grado de unión a proteínas plasmáticas en un selegilina atención especial se debe dar a los pacientes que están siendo tratados con medicamentos con un estrecho margen terapéutico / index, tales como la digital y / o anticoagulantes. Cuatro pacientes que recibieron altretamina y una monoamina oxidasa inhibidor experimentaron hipotensión sintomática después de cuatro a siete días de la terapia concomitante. El uso concomitante de agentes hipertensivos, antihipertensivos, psicoestimulantes, fármacos supresores del centro (sedantes, hipnóticos) y el alcohol debe ser evitado. A medida que la selegilina es un inhibidor específico de la MAO-B, no se han reportado alimentos que contienen tiramina para inducir reacciones hipertensivas durante el tratamiento selegilina en dosis recomendada (es decir, que no causa la llamada). Por lo tanto, no se requieren restricciones en la dieta. Sin embargo, en el caso de la combinación de selegilina y convencionales inhibidores de la MAO o MAO-A, restricciones dietéticas (es decir, la evitación de los alimentos con grandes cantidades de tiramina como quesos y productos de levadura de edad) son recomendados. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia selegilina está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que, en la mayoría de los casos, es una enfermedad que ocurre después de edad fértil. La seguridad de los datos disponibles sobre el uso durante el embarazo y la lactancia no es suficiente para justificar el uso de selegilina en estos grupos de pacientes. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva solamente a alta múltiplo de dosis humanas. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de selegilina en el embarazo. Se desconoce si la selegilina se excreta en la leche materna humana. La excreción de la selegilina en la leche no se ha estudiado en animales. Los datos fisicoquímicos en punto de selegilina a la excreción en la leche materna y un riesgo para el lactante no pueden ser excluidas. La selegilina no debe utilizarse durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Incluso cuando se usa correctamente, este medicamento puede causar mareos o pueden afectar a la capacidad de reacción en la medida en que conducir o manejar maquinaria se ve afectada y por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de no conducir o utilizar máquinas si presentan estos reacciones adversas durante el tratamiento. Este medicamento puede afectar la función cognitiva y puede afectar la capacidad de un paciente para conducir con seguridad. Esta clase de la medicina está en la lista de medicamentos incluidos en regulaciones bajo 5a de la Ley de Tráfico 1988. Cuando se prescribe este medicamento, los pacientes se les debe decir: El medicamento puede afectar a su capacidad para conducir No conduzca hasta que sepa cómo la medicina le afecta es un delito de conducir bajo los efectos de este medicamento sin embargo, no estarías cometiendo delito (llamado defensa legal) si: o el medicamento se le ha recetado para el tratamiento de un problema médico o dental y o lo ha tomado de acuerdo con las instrucciones dadas por el médico prescriptor y en la información proporcionada con el medicamento y o no estaba afectando a su capacidad para conducir con seguridad 4.8 Reacciones adversas las siguientes reacciones adversas han sido reportadas con selegilina durante los ensayos clínicos y / o en la post-comercialización. Se enumeran a continuación como término preferido MedDRA por órganos del sistema y frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Muy frecuentes (1 / 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). enzimas hepáticas leves Sistema de clasificación de órganos aumentaron los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina y otros tratamientos dopaminérgicos han sido reportados como que exhiben trastornos del control de los impulsos y compulsiones como la ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, atracones de comida, tiendas y diferentes tipos de actividades compulsivas / repetitivas ( actos compulsivos). Estos también pueden ser posibles con selegilina, pero muy pocos casos se han reportado hasta la fecha. Como selegilina potencia el efecto de la levodopa (levodopa debería generalmente se administra en asociación con un inhibidor de la descarboxilasa periférica), los efectos secundarios de la levodopa pueden hacerse hincapié menos que se reduzca la dosis de levodopa. la terapia de combinación de selegilina puede permitir una mayor reducción de la dosis de levodopa (incluso para los 30).La reacción adversa más común reportado para las tabletas convencionales es la discinesia (4 de los pacientes) otros efectos secundarios incluyen inquietud, hiperquinesia, movimientos anormales, agitación, confusión, alucinaciones, postural hipotensión, arritmias cardíacas. Una vez se ha establecido el nivel óptimo de dosis de levodopa, los efectos secundarios producidos por la combinación por lo general será inferior a los causados por el tratamiento con levodopa por su cuenta. La notificación de sospechas de reacciones adversas informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través Amarillo Esquema Tarjeta en: www. mhra. gov. uk/yellowcard. La selegilina es metabolizada rápidamente y los metabolitos excreta rápidamente. En los casos de sospecha de sobredosis, el paciente debe permanecer bajo observación durante 24 a 48 horas. No se conocen casos de sobredosificación. Dado que la inhibición selectiva de la MAO-B por la selegilina se consigue sólo a dosis recomendadas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (5 a 10 mg / día). Sin embargo, la experiencia adquirida durante el desarrollo selegilines revela que algunos individuos expuestos a dosis de 600 mg / día selegilina sufrieron hipotensión severa y agitación psicomotora. En teoría, la sobredosis provoca inhibición significativa de la MAO-A y MAO-B y por lo tanto, los síntomas de la sobredosis puede ser similar a los observados con no selectivos inhibidores de la MAO, que pueden progresar más de 24 horas, para incluir diferentes trastornos del sistema nervioso central y cardiovascular. Estos incluyen agitación, irritabilidad, hiperactividad, somnolencia, temblor, dolor de cabeza severo, alucinación, alternando mareos presión arterial baja y alta, debilidad, colapso vascular, pulso rápido e irregular, dolor precordial, depresión respiratoria e insuficiencia, espasmos musculares severos, hiperpirexia, diaforesis coma y convulsiones. No hay antídoto específico y el tratamiento es sintomático. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la monoaminooxidasa B, código ATC: N04BD01 La selegilina es un selectivo de la MAO-B-inhibidor que impide la descomposición de la dopamina en el cerebro. Es también inhibe la recaptación de la dopamina en el receptor de dopamina presináptica. Estos efectos potencian la función dopaminérgica en el cerebro y ayudan a nivelar y prolongar el efecto de la dopamina exógena y endógena. Por lo tanto, la selegilina potencia y prolonga el efecto de la levodopa en el tratamiento del parkinsonismo. Puesto que no interfiere con la ruptura de 5 hidroxitriptamina (serotonina) o noradrenalina, que no causa ningún crisis hipertensivas o cambios en el plasma o metabolitos urinarios de estas monoaminas. A pesar de las restricciones dietéticas no son necesarios durante el tratamiento selegilina, la inhibición de la MAO en plaquetas sanguíneas B puede conducir a una ligera potenciación de los efectos circulatorios de cualquier tiramina no disueltos por el MAO A gastrointestinal durante la absorción. La magnitud del aumento de la excreción urinaria de feniletilamina aumento refleja el grado de inhibición de la MAO B. Los estudios doble ciego en pacientes con Parkinson en fase inicial mostró que los pacientes que recibieron monoterapia con selegilina gestionar significativamente más tiempo sin tratamiento con levodopa que los controles que recibieron placebo. Estos pacientes también podrían mantener su capacidad de trabajar durante más tiempo. La adición de la selegilina a la levodopa (, con o sin inhibidor de descarboxilasa), la terapia ayuda a aliviar las fluctuaciones relacionados con la dosis y al final de deterioro de la dosis. Cuando se añade la selegilina a un régimen tal, es posible reducir la dosis de levodopa en un promedio de 30. A diferencia de inhibidores de la MAO convencionales, que inhiben tanto la MAO-A y la enzima MAO-B, selegilina es inhibidor específico de la MAO-B y se puede dar de forma segura con levodopa. La selegilina HCl no causa el denominado efecto queso o bien cuando se usa solo como monoterapia, o cuando se utiliza con otros medicamentos, a excepción de moclobemida o inhibidores de MAO no selectivos. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La selegilina HCl se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas se alcanzan en 0.5-0.75h después de la administración oral en estado de ayuno. La biodisponibilidad es baja 10 (en la variación interindividual media es grande) de la selegilina sin cambios puede llegar a la circulación sistémica. La selegilina es un compuesto lipófilo, ligeramente básico, que penetra rápidamente en los tejidos, también en el cerebro. La selegilina se distribuye rápidamente por todo el cuerpo, el volumen aparente del ser distribución 500 1 después de una dosis intravenosa de 10 mg. 75-85 de la selegilina se une a proteínas plasmáticas a concentraciones terapéuticas. HCl selegilina inhibe la enzima MAO-B de manera irreversible y la actividad enzimática sólo aumenta de nuevo después se sintetiza nueva enzima. El fuerte efecto de plaquetas enzima inhibidora de la actividad de la MAO-B después de una dosis única de 10 mg tiene una duración superior a 24 h, y la enzima de plaquetas actividad de la MAO-B vuelve al nivel normal después de 2 semanas aproximadamente. La selegilina se metaboliza rápidamente, principalmente en el hígado, en metabolitos activos desmetilselegilina, l-metanfetamina y l-anfetamina, con vidas medias de eliminación de 2,1H, 20,5 hy 17,7 h, respectivamente. Los estudios in vitro indican que CYP2B6 es la principal enzima hepática citocromo P450 (CYP) que participan en el metabolismo de la selegilina con una posible contribución de CYP3A4 y CYP2A6. AUC selegilina y desmetilselegilina AUC aumentan 2,7 veces y 1,5 veces, respectivamente, desde el día 1 hasta el día 8 tras la dosificación de 10 mg OD. Sin embargo, se encontró que las vidas medias de selegilina (rango, 1.5 a 3.5 h) y desmetilselegilina (rango, 3,4 5,3 h) a ser relativamente corto. En consecuencia, las cortas vidas medias de estos compuestos no para predecir la acumulación aparente. La explicación más probable para el aumento significativo de las concentraciones de selegilina y desmetilselegilina en el suero que se observó durante la 8-día administración de dosis múltiples de HCl selegilina es la saturación de la MAO-B orzuelos de unión en los tejidos, como la rápida eliminación de tanto selegilina y desmetil selegilina no puede explicar la acumulación aparente observada. Sin embargo, reducir el metabolismo de primer paso de la selegilina en dosis múltiples no puede ser descartado. En los seres humanos, los tres metabolitos se han identificado en el plasma y en la orina después de dosis únicas y múltiples de la selegilina. La media de eliminación es la vida 1,5-3,5 h de selegilina. El aclaramiento total de selegilina es de aproximadamente 240 l / h. Los metabolitos de selegilina se excretan principalmente por la orina con alrededor de 15 se produce en las heces. 5.3 La selegilina preclínicos sobre seguridad de datos no se ha probado suficientemente tóxica para la reproducción. Los estudios con selegilina no revelaron evidencia de efectos mutagénicos o cancerígenos. Los únicos problemas de seguridad para el uso humano derivado de estudios con animales fueron efectos asociados con una acción farmacológica exagerada. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
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