Accolate 96

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Todo sobre Drogas, en vivo, por el doctor Anthony MELVIN Crasto, Worlddrugtracker, millones Ayudar, 9 millones de visitas en Google, límites de empuje, 2,5 lakh más conexiones en todo el mundo, 10 lakh y vistas en este blog en 211 países, las opiniones expresadas son mi personal y en ningún sentido sugerir los puntos de vista de la organización profesional o la empresa que represento, utilizar las teclas Ctrl y la clave para ampliar Ver el blog etiquetada con Accolate ciclopentilo o 3- - tolylsulfonyl) carbamoylbenzyl-1-metil-1H-indol-5-ilcarbamato 107753-78-6 Matassa, VG et al, J. Med. Chem. v. 33, 1781 (1990) Patente U. S. No. 4.859.692 Patente U. S. No. 5,993,859 El zafirlukast es un antagonista del receptor de leucotrienos oral (LTRA) para el tratamiento de mantenimiento del asma. a menudo se utiliza junto con un esteroide inhalado y / o broncodilatador de acción prolongada. Está disponible en forma de tabletas y por lo general se dosifica dos veces al día. Otro antagonista de los receptores de leucotrienos es montelukast (Singulair), tomada una vez al día. Zileuton (Zyflo), también se utiliza en el tratamiento del asma a través de su inhibición de la 5-lipoxigenasa, se toma cuatro veces al día. bloques zafirlukast la acción de los cisteinil leucotrienos en los receptores CysLT1. reduciendo así la constricción de las vías respiratorias. la acumulación de mucosidad en los pulmones andinflammation de las vías respiratorias. El zafirlukast es comercializado por Astra Zeneca con la Accolate nombres de marca. Accoleit. y Vanticon. Fue la primera ARLT para ser comercializado en los EE. UU. y ahora está aprobado en más de 60 países, incluyendo el Reino Unido, Japón, Taiwán, Italia, España, Canadá, Brasil, China y Turquía hombres jóvenes sanos que recibieron una dosis oral única de 40 mg alcanzado concentraciones pico en plasma zafirlukast que promediaron 607 g / L a 3,4 horas. La vida media de eliminación varió de 12 a 20 horas. En otro estudio que involucró a una dosis oral única de 20 mg en hombres sanos, la vida media de eliminación promedio de 5,6 horas. 1 2 Una carta fue presentada a la FDA por Zeneca Farmacéutica el 22 de julio de 1997, se les notifica de un cambio en el etiquetado de productos que incluye la siguiente reacción potencial en los pacientes sometidos a una reducción de la dosis de esteroides orales que estén tomando zafirlukast: PRECAUCIONES - Eosinophilic condiciones: la reducción de la dosis de esteroides orales, en algunos pacientes en tratamiento con ACCOLATE, ha sido seguida en raros casos por la aparición de eosinofilia, erupción vasculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y / o neuropatía veces se presenta como el síndrome ChurgStrauss. una vasculitis eosinofílica sistémica. Aunque no se ha establecido una relación causal con ACCOLATE, se requiere precaución cuando se considera la reducción de esteroides orales. 1 NDA..020547 26/09/1996, ACCOLATE, AstraZeneca, amidas de ácidos 20MG TABLET hidroxibenzoico, y ácidos hidroxi alkoksibenzoynyh El zafirlukast es un sintético, péptido antagonista selectivo del receptor de leucotrienos (LTRA), con el nombre químico 4 (5-ciclopentiloxi-carbonilamino -1-metil-indol-3ilmetil) -3-metoxi-n-tolylsulfonylbenzamide. El peso molecular del zafirlukast es 575,7 y la fórmula estructural es: zafirlukast, una multa pálido a blanco polvo amorfo amarillo, es prácticamente insoluble en agua. Es ligeramente soluble en metanol y muy soluble en tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, y acetona. El fórmula empírica es: C 31 H 33 N 3 O 6 S Fischer JD, Song MH, Suttle AB, Heizer WD, Burns CB, Vargo DL, Brouwer KL. Comparación de zafirlukast absorción (Accolate) después de la administración oral y de colon en seres humanos. Pharmaceut. Res. 17: 154-159, 2000. Bharathi DV, Naidu A, B Jagadeesh, Laxmi KN, Laxmi PR, PR Reddy, R. Mullangi Desarrollo y validación de un método LC-MS / MS sensibles con ionización por electrospray para la cuantificación de zafirlukast, una antagonista de leucotrienos selectiva en el plasma humano: aplicación a un estudio de farmacocinética clínica. Biomed. Chromatogr. 22: 645-653, 2008. El zafirlukast, ciclopentilo 3 2-metoxi-4- (o-tolilsulfonil) carbamoil bencil-L-methyIindole-5-carbamato, que tiene la fórmula: es un antagonista de leucotrienos primera anti-asmático (Matassa, VG et al, J. Med. Chem. v. 33, 1781 Patente de Estados Unidos No. 4.859.692 y el Índice de Merck, 12ª edición, 10241). Los métodos para la preparación de zafirlukast se describen en J. Med. Chem. v. 33, 1781 (1990), Patente de Estados Unidos 4.859.692 y la patente de Estados Unidos 5.993.859 a partir de metil 3-metoxi-4- (l-metil-5-nitroindol-3-ilmetil) benzoato de metilo La alquilo (l-alkylindol-3-ilmetil) benzoatos de fórmula lb son útiles como intermedios químicos en la industria farmacéutica. Estos compuestos pueden obtenerse por un procedimiento descrito en J. Med. Chem. v. 33, 1781 (1990) y U. S. Patente 4,859,692. Este procedimiento comprende las etapas de: (a) la reacción de un alquilo (halometilo) benzoato de metilo de fórmula 2 con una cantidad equivalente de un indol de fórmula 3 en presencia de una cantidad equivalente de óxido de plata (I), (b) aislar el alquilo (indol-3-ilmetil) benzoatos de la fórmula 4 de la mezcla de reacción obtenida en la etapa (a) anterior, (c) hacer reaccionar el compuesto 4 con un agente alquilante de fórmula 6, el proceso anterior tiene serias desventajas en el aislamiento del producto 4 en el paso (b), que es debido al hecho de que la alquilación de indol, que no está sustituido en las posiciones 1, 2 y 3, en la posición 3, está acompañada por el proceso de alquilación no deseada de polietileno, para formar varias veces indoles de fórmula 7 y / o de la fórmula 8. mientras que al mismo tiempo una cierta cantidad de la indol sin reaccionar a partir permanece en la mezcla de reacción. Los métodos más comunes para la separación de alquilo (indol-3-ilmetil) benzoato de la fórmula 4 a partir de subproductos de la polialquilación y a partir de indol que no ha reaccionado, que son todos los compuestos covalentes con propiedades físicas similares, incluyen cromatografía de columna que es un método poco práctico para uso industrial aplicaciones a gran escala. Compuesto de Fórmula (I) para la síntesis de un intermedio importante de zafirlukast. Reportado en la patente EP199543 compuesto sintetizado (I) del método convencional, la siguiente fórmula: En este método, Intermedio A y 5 nitro-indol óxido de plata en presencia de un catalizador, para el atraque de fórmula composite compuesto (I). solamente 45 del rendimiento de la reacción se informa, la reacción es difícil de completar la reacción y el tratamiento posterior utilizando métodos cromatográficos, lo que resulta en la purificación del producto sea más difícil. Y el uso de catalizadores de óxido de plata más caros, de alto costo. W00246153 informó de un catalizador para la reacción anterior con el bromuro de zinc, el Compuesto (I), después del tratamiento del compuesto (I) con la hidrólisis de hidróxido de sodio del intermedio (B), separando los productos producto y las materias primas de purificación. El método descrito en la literatura un rendimiento de 60, pero la operación se repite sólo alrededor de 30 rendimiento, y la operación es complicada, complejo y costoso. zaafirlukast es un antagonista del receptor selectivo y competitivo de leucotrieno D4 y E4 (LTD4 y LTE4), los componentes de la sustancia de anafilaxis (SRSA) de reacción lenta. la producción de cisteinil leucotrieno y la ocupación del receptor se han correlacionado con la patofisiología del asma, incluyendo edema de la vía aérea, la constricción del músculo liso, y la actividad celular alterada asociada con el proceso inflamatorio, que contribuyen a los signos y síntomas de asma. Los cisteinil leucotrienos (LTC4 LTD4. LTE4) son los productos del metabolismo del ácido araquidónico y son diversas células, incluyendo las células cebadas y eosinófilos, estos eicosinoids se unen a los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT). El tipo-1 (CysLT 1) receptor de CysLT se encuentra en las vías respiratorias humanas y otras células proinflamatorias. CysLTs se han correlacionado con la patofisiología del asma. El zafirlukast es un péptido antagonista selectivo del receptor de leucotrienos sintéticos (LTRA), útil para el tratamiento del asma y está disponible comercialmente en los productos vendidos bajo la marca ACCOLATE como 10 y 20 mg comprimidos para administración oral. ACCOLATE está indicado para la profilaxis y el tratamiento del asma en adultos y niños de 5 años de edad y mayores. comprimidos recubiertos con película ACCOLATE contienen zafirlukast amorfo como el ingrediente activo y los excipientes croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona, hipromelosa, dióxido de titanio y lactosa. La mayor prevalencia de asma en niños preescolares es sin embargo, la utilidad clínica de la terapia del asma para este grupo de edad es limitada por un índice terapéutico estrecho, tolerabilidad a largo plazo, y la frecuencia y / o la dificultad de la administración. El tratamiento del asma requiere un efecto perceptible inmediata. terapia de inhalación es una terapia muy común prescrito para la terapia de inhalación niños pequeños tiene la desventaja de variabilidad de la dosis alta. Un procedimiento mejorado y escalable para zafirlukast: Un Asthma Drug Investigación y Desarrollo, Desarrollo de Productos Integrada, Dr. Reddy Laboratories Ltd. No. s Encuesta 42, 45, 46 y 54, Bachupally, Qutubullapur, Ranga Reddy Distrito 500 076, India Org . Proceso Res. Dev. 2009. 13 (1), pp 6772 campo de fusión: 142 145 C MS (m / z): 576 (MH) IR (KBr, cm 1): 3326 (NH), 1679 (CO), 1 H RMN (CDCl3) 7.08.0 (m, 11H), 3,7 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 1.451.8 (s, 9H). . De EE. UU. 20040186300 A1 http://www. google. com/patents/US20040186300 etanolato zafirlukast como un polvo blanco con punto de fusión 132-133 C (desc.) Y 99,8 de pureza por HPLC. 1 H RMN (CDCl3, ppm.): 1,22 (t, J 7,05 Hz, 3H), 1,45-1,87 (m, 8H), 2,66 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,73 (q, J 7,05 Hz, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5.8 a 5.23 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,01-7,51 (m, 9H ), 8,23 (d, J 7,52 Hz, 1H), 9,67 (s, 1H). Síntesis EP 490 649 (ICI, Zeneca 11.12.1991 GB - previa. 12.12.1990) y la vía. Matassa, G. et al. J. Med. Chem. (JMCMAR) 33 1781 (1990). Srinivas, K. et al. Org. Proceso Res. Dev. (OPRDFK) 8 (6), 952 (2004). información añadida El asma es una enfermedad que causa inflamación y estrechamiento de las vías respiratorias de los pulmones. Las vías aéreas son las compañías aéreas desde y hacia los pulmones. Hinchados y estrechas vías respiratorias afectan el flujo de aire hacia y desde los pulmones y esto llevó a opresión en el pecho, sibilancias, falta de aliento y tos. Estos síntomas son a menudo se produce a principios de la mañana y en la noche. El asma es causada por factores genéticos y ambientales, no fue completamente curable pero esto se puede controlar con una buena atención médica. Los antagonistas de leucotrienos también conocidos como leukast son los medicamentos que se utilizan para reducir los leucotrienos, que son producidos por varios tipos de células y causa inflamación en el asma y la bronquitis. Los antagonistas de leucotrienos que están disponibles en el mercado son Montelukast, zafirlukast y pranlukast. El zafirlukast es el primer compuesto leukast aprobado para el tratamiento del asma. FDA de Estados Unidos aprobó el zafirlukast en forma de 10 mg y 20 mg comprimidos con el nombre comercial de este Accolate.1 Posteriormente fue aprobado y puesto en marcha por innovador en algunos otros países. Hay muchas rutas de síntesis para la preparación de zafirlukast 4 está bien documentada en la literatura. Algunos de los enfoques principales se discuten aquí debajo. Los científicos de ICI Americas Inc2 han informado de proceso para la síntesis de 4, que empieza con la esterificación del ácido benzoico 3-metoxi-4-metil 53 utilizando metanol en presencia de cloruro de acetilo patente de producto RUTA alílica bromación del éster metílico 54 utilizando bromo en presencia de CCl4 resultó compuesto bromo 55, que se hizo reaccionar con indol 5-nitro 124 usando óxido de plata como catalizador para obtener el compuesto condensada 125. N-metilación de 125 la utilización de yoduro de metilo en presencia de NaH proporcionó N-metil indol derivado 57. de este modo obtenido fue 57 sometido a reducción utilizando paladio sobre carbono (Pd / C) en metanol seguido de reaccionar con cloroformiato de ciclopentilo para obtener el compuesto 59. la hidrólisis de 59 usando LiOH. H2O posteriormente la reacción con o-tolueno sulfonamida (OTSA) en presencia de 1-3- (dimetilamino ) carbodiimida propil-3-etil (DMAPEC) y DMAP amueblada zafirlukast 4. Matassa et al 3 también informaron procedimiento similar para la síntesis de zafirlukast 4.